学术前沿|突破性研究：低剂量IL-2为不明原因复发性早期流产带来新希望

在生殖医学领域，不明原因复发性早期流产（uREPL）始终是困扰临床医生与患者的重大难题。这类患者经标准检查后仍无法明确病因，且再次妊娠失败风险极高，给家庭带来沉重的身心负担。

近日，发表于medRxiv的一项概念验证研究首次证实，低剂量白细胞介素-2（LD-IL2）通过选择性扩增调节性T细胞（Tregs），可安全有效地改善uREPL患者的妊娠结局，为免疫介导型流产的治疗开辟了新路径

核心机制：Treg缺陷与母胎耐受失衡

母胎耐受是成功妊娠的关键免疫基础，而Treg作为免疫系统的"刹车部队"，在抑制异常免疫反应、保护胎儿免受母体排斥中发挥核心作用。

研究已证实，uREPL患者存在显著的Treg功能缺陷——外周血和子宫内膜中Treg数量减少，IL-10、TGF-β等抗炎细胞因子分泌不足，导致效应T细胞（Teffs）过度活化，打破母胎免疫平衡，最终引发流产。

动物实验进一步验证了这一机制：Treg耗竭的小鼠会自发性排斥同种异体胎儿，而LD-IL2可通过选择性激活Treg，恢复小鼠正常妊娠率。与高剂量IL-2激活效应细胞不同，低剂量方案能精准靶向Treg扩增，且不影响正常免疫防御功能，这为其临床应用提供了理论支撑。

临床试验关键数据：安全有效，妊娠成功率达46%

这项试验是一项单中心开放标签研究，纳入15名至少经历5次不明原因早期流产的女性，同时纳入9名符合条件的另外一组用药患者。核心研究设计与结果如下：

• 治疗方案：月经第10天起，每日皮下注射3MIU IL-2，连续5天为一个周期，未妊娠者最多进行5个周期治疗。

• 免疫应答：LD-IL2显著扩增患者循环Treg——治疗第8天（峰值）Treg比例较基线升高2.0倍（p<0.001），且效应持续至第29天；同时Treg活化标志物CD25表达上调，Treg/Teff比值显著升高，证实免疫调节作用明确。

妊娠结局：LD-IL2队列8例妊娠中，4例妊娠≥12周，最终获得3例活产，1例因胎膜早破于20周晚期流产；另外一组用药队列5例妊娠中2例活产。综合两组数据，LD-IL2治疗的妊娠成功率达46%，显著高于患者既往自然妊娠成功率（约3.1%）。

• 安全性：不良反应以轻度至中度为主，最常见注射部位反应、流感样症状等。3MIU剂量下出现6例一过性心脏相关症状（胸痛、心电图异常），调整剂量至1-1.5MIU后症状缓解，且未影响Treg扩增效果。所有活产新生儿均健康，随访6个月无不良事件。

值得关注的是，妊娠成功组患者的Treg扩增效率显著更高——治疗第8天Treg升高2.87倍，第29天仍维持1.71倍升高，而妊娠失败组仅分别升高1.64倍和1.24倍（p值分别为0.03和0.008），提示Treg扩增程度可作为治疗应答的预测指标。

研究意义与未来方向

作为首个针对uREPL的LD-IL2免疫治疗研究，本试验具有里程碑意义：

1. 首次在人体证实LD-IL2可通过修复Treg缺陷恢复母胎耐受，为uREPL提供了全新的免疫治疗策略；

2. 46%的妊娠成功率在重度uREPL人群中表现突出（此类患者自然妊娠活产率通常<5%）；

3. 短期治疗（5天/周期）即可实现持续免疫调节，且未观察到胎儿不良影响，安全性良好。

对于uREPL的女性，LD-IL2免疫治疗提供了全新的治疗选择——通过精准靶向Treg缺陷，重建母胎免疫耐受，且具有良好的安全性和可操作性。该研究也为后续大规模临床试验奠定了基础。

随着免疫治疗技术的发展，有望为更多uREPL患者带来生育希望，推动生殖免疫领域的精准医疗进程。

参考文献：

Mekinian A, Abisror N, Mcavoy C, et al. Low-dose interleukin-2 for recurrent early pregnancy loss: a proof-of-concept study. medRxiv. 2025; DOI: 10.1101/2025.06.13.25328550